Zde je zveřejněn překlad článku bez provedené korektury.
Nyní pracujeme na odborných a jazykových korekturách a na přípravě grafiky.

Link na článek v angličtině: creation.com/gain-of-function

Mutace s nárůstem funkce: bezradnost při vysvětlování evoluce od molekuly k člověku

Dr. Jean Lightnerová

Evolucionisté upozorňují, že mutace poskytují surovinu nezbytnou pro další, vzestupné změny, k nimž podle nich dochází od počátku života. Mutace, které ovlivňují organismus, se často dělí na dva základní typy: mutace se ztrátou funkce a mutace s nárůstem funkce.¹

Ztráta funkce je „mutace, která vede ke snížení nebo zrušení funkce proteinu“.² Mutace s nárůstem funkce je definována jako „mutace, která proteinu propůjčuje novou nebo zvýšenou aktivitu“.³ Dobré pochopení těchto dvou typů mutací lze získat zkoumáním mutací v genu kódujícím receptor umístěný na buňkách štítné žlázy a toho, jak tyto změny ovlivňují řízení hladiny hormonů štítné žlázy v těle.

Dobře navržená cesta

Hormony štítné žlázy, trijodtyronin (T₃) a tyroxin (T₄) ovlivňují v podstatě všechny tkáně v těle. Tyto hormony jsou nezbytné pro udržení přiměřené bazální rychlosti metabolismu a jsou produkovány štítnou žlázou umístěnou v přední části krku (obrázek 1, vpravo). Štítnou žlázu stimulující hormon (TSH), glykoprotein vylučovaný hypofýzou v mozku, se váže na TSH receptor na povrchu folikulárních buněk štítné žlázy. Tím se spustí řada biochemických dějů, které vedou ke zvýšení cirkulujícího hormonu štítné žlázy.

Obrázek 1. Velmi zjednodušené schéma znázorňující smyčku negativní zpětné vazby, kterou tělo používá k udržení přiměřené hladiny hormonů štítné žlázy (T3 + T4). Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) je vylučován hypofýzou a váže se na svůj receptor na folikulárních buňkách štítné žlázy. Tím se spustí řada biochemických dějů, které vedou k uvolnění většího množství T3 + T4. Zvýšené hladiny T3 + T4 jsou detekovány hypofýzou, což vede ke snížení sekrece TSH. To je důležitá součást kontroly hladiny hormonů a udržování homeostázy. V regulaci T3 + T4 hraje roli i mnoho dalších faktorů (neuvedeno). (Kliknutím na obrázek zobrazíte verzi ve větším rozlišení)

Zvýšení koncentrace hormonů štítné žlázy v krvi je detekováno hypofýzou, která reaguje snížením uvolňování TSH. Díky této negativní zpětné vazbě je tělo schopno pečlivě kontrolovat hladiny hormonů štítné žlázy v oběhu.⁴ Existuje několik onemocnění, při kterých tělo není schopno správně regulovat hladiny hormonů štítné žlázy v krvi. Hypotyreóza vzniká při nedostatečné hladině hormonů štítné žlázy a často je spojena s příznaky nesnášenlivosti chladu, letargií, přibýváním na váze a chladnou a suchou kůží. Hypertyreóza je způsobena nadměrným množstvím hormonů štítné žlázy a jejími příznaky mohou být zrychlený tep, nesnášenlivost tepla, úbytek hmotnosti a únava.⁵

Mutace se ztrátou funkce

Důležitou součástí této regulační dráhy je receptor TSH, který se nachází na povrchu buněk štítné žlázy. Není překvapivé, že mutace v genu kódujícím receptor TSH mohou způsobit tělu problémy při kontrole hladiny hormonů štítné žlázy. Byla identifikována řada mutací se ztrátou funkce, které receptor poškozují v různé míře, a způsobují tak různý stupeň hypotyreózy.⁶

Stejně jako většina mutací se ztrátou funkce jsou tyto mutace obvykle recesivní. To znamená, že klinické příznaky jsou obvykle pozorovány pouze v případě, že oba geny (jeden zděděný od každého rodiče) pro receptor nesou takovou mutaci. V literatuře bylo popsáno přibližně 20 různých mutací tohoto genu se ztrátou funkce.⁷

Nárůst… čeho?

Obrázek 2. Kromě řízení produkce hormonů štítné žlázy je receptor TSH součástí druhé biochemické dráhy, která reguluje růst a vývoj buněk štítné žlázy.⁵ Mutace v genech kódujících tyto proteiny mohou často vést ke vzniku rakoviny. (Kliknutím na obrázek zobrazíte verzi ve větším rozlišení). Zdroj: Národní institut pro rakovinu (USA).

Jiné mutace v genu pro tento receptor vedou k „nárůstu funkce“.⁸ V takovém případě je receptor konstitutivně aktivní, neboli „zapnutý“, i když TSH není přítomen. Bylo identifikováno mnoho těchto mutací, většina z nich však není dědičná (zárodečná linie), ale somatická.⁹ Nejčastěji se aktivační mutace nacházejí v uzlech štítné žlázy (více než 2 desítky různých mutací, některé identifikované u více než jednoho jedince), které vznikají v důsledku dlouhodobého nedostatku jódu nebo expozice goitrogenům.¹⁰

Aktivační mutace byly popsány také v případech sporadické hypertyreózy a karcinomu štítné žlázy (viz obrázek 2 vpravo).⁷ Na tomto místě by mělo být zřejmé, že „zvýšená aktivita“ uvedená v definici má neoprávněně pozitivní konotaci. Aktivační mutace mohou vést k většímu množství produktů, ale nevedou k vytvoření něčeho hodnotnějšího.¹¹ Místo toho dochází ke ztrátě kontroly nad již existující biochemickou cestou. Živé organismy jsou závislé na udržování homeostázy neboli rovnováhy. Ačkoli hypofýza reaguje na vysoké hladiny hormonů štítné žlázy snížením uvolňování TSH, nemá to žádný vliv na konstitutivně aktivní receptor. Nadbytek hormonů štítné žlázy nic „nezlepšuje“, ale způsobuje onemocnění.

Nová, ale nevylepšená funkce

„I když se velmi zřídka může protein s promiskuitní aktivitou ukázat jako prospěšný za zvláštních okolností, přesto ztráta specifičnosti představuje změnu genomu směrem dolů.“

Jedna mutace se ziskem funkce je odlišná a vede k proteinu s „novou funkcí“. V tomto případě mutace mění receptor tak, že reaguje na lidský choriový godadotropin (HCG). HCG je hormon, který se zvyšuje na počátku těhotenství, aby pomohl udržet těhotenství. Zatímco HCG přirozeně stimuluje TSH receptor do určité míry na počátku těhotenství, mutace způsobuje, že receptor je tak citlivý, že se vyvine zjevná těhotenská hypertyreóza.¹² Hypofýza opět reaguje na zvýšené množství hormonů štítné žlázy snížením TSH, ale protože receptor reaguje na HCG, problém to neřeší. Když protein ztratí svou specifičnost a zapojí se do reakcí, kterých by se normálně neúčastnil, získá „novou funkci“. To se často označuje jako promiskuitní aktivita. I když se velmi zřídka může protein s promiskuitní aktivitou ukázat jako prospěšný za zvláštních okolností, přesto ztráta specifičnosti představuje změnu genomu směrem dolů.¹³ Složité dráhy s vhodnými mechanismy zpětné vazby není možné vybudovat náhodným vnášením chyb.

Závěr

Stojí za zmínku, že mutace vytvářejí nové alely (variantní formy genu) a rozhodně přispívají k rozmanitosti. Evoluce od molekuly k člověku však vyžaduje generování nových informací pro vytvoření nových, komplexních a vzájemně závislých biochemických drah. Navzdory zavádějící formulaci, která se vyskytuje v definici nárůstu funkce, nedochází k žádnému nárůstu informací nebo zlepšení biochemických drah. Bez mechanismu pro vývoj takových cest je evoluce pouhým mýtem. Naopak, to, co pozorujeme, přesně odpovídá tomu, co bychom očekávali, pokud je Bible pravdivá. Živé bytosti jsou velmi dobře navrženy. Chyby vnesené mutacemi nevytvářejí nové, dobře integrované biochemické dráhy, ale často způsobují onemocnění.